שאלה שנשאלת היא: מה הן הסיבות להפרעה האוטיסטית?
ליאו קאנר כשתיאר בפרסומו הראשון ב- 1943 את תסמונת האוטיזם, הוא המשיג אותה כהפרעה ביולוגית שמשפיעה על התהליכים הרגשיים, שקיימת מלידה.  הוא תיאר את הילדים האוטיסטים כ"באים לעולם ללא היכולת המולדת ליצור את המגע האפקטיבי האנושי הרגיל, הנתון באופן ביולוגי, בדיוק כשם שילדים אחרים באים לעולם עם נכות גופנית או אינטלקטואלית". 

בפרסומו השני, בשנת 1949, שינה קאנר את דעתו והטיל את האחריות להפרעה על הורי הילדים, ששמרו אותם "במקררים שלא הפשירו".  פסיכואנליטיקאים כמו ביטלהיים הסכימו עם תפיסה זו, כך שאוטיזם המשיך להיות מוגדר כהפרעה אפקטיבית, אך כזו הנגרמת מטיפול הורי לוקה, ולא מליקוי ביולוגי.

מאוחר יותר, הכחיש קאנר קיום קשר סיבתי בין אישיות ההורים ומצב הילד.  הוא הדגיש שהתרחקותו של הילד מקשרים חברתיים קיימת מלידה ומקורה ביולוגי ולא רגשי.

כיום, הולכת וגוברת ההסכמה שמדובר בליקוי מסוים, הבא לידי ביטוי במשך השנים הראשונות לחיים.  ההנחה היא כי המוח נפגע בגלל נטייה גנטית, עקב חשיפה לזיהום ויראלי או זיהום אחר בתקופת הינקות, עקב טראומה בזמן ההיריון והלידה, או עקב שילובן של סיבות אלה.
ילדים בעלי מאפיינים אוטיסטים מתקשים בתכנון, ומראים חסרים במבחנים נוירופיזיולוגיים.  חסרים אלה אופייניים לפגיעה מוחית, לפיכך, הוצע כי לאוטיסטים יש פגם נוירולוגי שאינו ניתן לתיקון, וכי פגם זה הוא המכתיב את לקותם הרגשית תקשורתית.